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中医药在阿尔兹海默病治疗上的效果

阿尔兹海默病(Alzheimersdisease,AD)是迄今最常见的中枢神经退行性疾病,俗称老年性痴呆。 AD的主要病理特征包括神经元丢失、细胞外老年斑(senileplaque,SP)及细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFT)的形成。SP主要是由淀粉样蛋白(amyloidbeta,A)在细胞
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论文摘要

  阿尔兹海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是迄今最常见的中枢神经退行性疾病,俗称老年性痴呆。
  
  AD的主要病理特征包括神经元丢失、细胞外老年斑(senileplaque,SP)及细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFT)的形成。SP主要是由β淀粉样蛋白(amyloidbeta,Aβ)在细胞外沉积所致,核心成分为Aβ寡聚体和其周围活化的小胶质细胞(microglia,MG);NFT主要由配对螺旋样纤维(pairedhelicalfilaments,PHF)累积而成,核心成分为异常磷酸化的Tau蛋白。AD的病因复杂,已经提出的学说包括Aβ沉积学说、氧化应激学说、炎症反应学说、Tau蛋白异常磷酸化学说等。中医药在阿尔兹海默病的治疗中有较好的效果,许多实验也从各个方面探讨了可能存在的作用机制。
  
  1 调节炎症反应和细胞因子
  
  AD患者脑内存在的局灶性炎性反应和多种胆碱能抗体,会加速神经细胞死亡,导致记忆减退,认知障碍,最终导致AD的发生。参与炎性反应的细胞主要有星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞,这些细胞激活后可释放多种细胞因子、趋化因子、补体及其激活物,如白细胞介素-1α(IL-1α),IL-1β,IL-6,IL-8和肿瘤坏死因子(TNF),巨噬细胞炎症蛋白α(MIP1-α),单核细胞趋化因子-1(MCP-1)等,导致非特异性炎细胞浸润,产生慢性炎症,使神经系统受损。这些因子中IL-1起着重要作用,IL-1是多功能免疫调节细胞因子,在细胞及体液免疫中起始动作用。IL-1家族包括IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-1受体拮抗蛋白(IL-1ra)。在正常情况下,IL-1对神经元生长具有间接作用,能使原代培养神经细胞中的胶质细胞增殖,而且刺激胶质细胞提高神经生长因子(NGF)的表达和释放。而在AD患者脑中,IL-1可以激活星形胶质细胞,使后者分泌α1-抗糜蛋白酶(ACT)从而促使Aβ纤维化;IL-1还可以通过NK-κB途径上调小胶质细胞的活性,使小胶质细胞分泌更多的前炎症细胞因子,形成恶性循环;另有研究表明IL-1可以上调APP的表达,还可以诱导补体蛋白C3及载体蛋白E(ApoE)的产生。
  
  李宝龙等采用脑内注射Aβ1-40(10μg/鼠),建立大鼠老年痴呆模型,然后给予通天草提取物治疗,血清学炎症因子(IL-1,IL-6,TNF-α)检测结果显示,通天草提取物各组均能在一定程度上降低Aβ诱发的炎症因子分泌,特别是高剂量醇提物对各炎症因子的抑制作用更加明显,说明通天草提取物可能通过抑制炎症因子IL-1,IL-6和TNF-α的分泌,降低Aβ引起的炎性损伤来发挥治疗作用。该作用与核转录因子-κB(NF-κB)/IκB调节通路及iNOS有关。
  
  王会玲等以Aβ1-42寡聚体为工具药建立AD细胞模型,用不同浓度的雷公藤内酯醇(T10)处理,上述浓度的T10可明显拮抗Aβ1-42诱导的小胶质细胞TNF-α,IL-1β的释放,并且作用效果呈较好的剂量依赖关系。T10预处理的小胶质细胞条件培养基与Aβ条件培养基损伤组相比,神经元存活率明显上升,说明T10的抗炎和神经?;ぷ饔每赡芫哂衅毡樾?,在AD模型中也可通过抑制活化的胶质细胞炎性因子的释放而发挥神经?;ぷ饔?。
  
  2 抗氧化应激作用
  
  氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,体内高活性分子如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)产生过多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤。
  
 ?。襉S包括超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢等;RNS包括一氧化氮、二氧化氮和过氧化亚硝酸盐等。
  
  大量研究结果证明,氧化应激参与了神经变性疾病的形成过程,它可导致神经元凋亡和坏死,研究结果亦表明AD患者脑部氧化应激指标增强。
  
  据报道,受Aβ刺激后,小胶质细胞能够合成并释放ROS等活性氧介质,且ROS参与了Aβ介导的神经细胞毒性作用,ROS可以通过促进核转录因子NF-κB的激活以及增强caspase-3酶的活性,从而加速神经细胞的凋亡和坏死。
  
  张大鹏用人参皂苷Rgl处理原代培养的海马神经元并检测培养液中NO和NOS的。结果提示Rgl对Aβ引起的海马神经元损害有一定?;ぷ饔?,其可能机制是抑制NOS活性表达,致NO产量减少。
  
  蔡标等以Aβ25~35诱导制备AD大鼠模型,给予AD大鼠不同剂量大豆异黄酮后,观察大鼠学习记忆能力的改变及海马组织NOS和iNOS活性、NO和cGMP含量、Tau蛋白表达的变化。实验结果表明,在Aβ海马注射造AD大鼠模型后,大鼠海马总NOS和iNOS的活性都明显升高,并催化大量NO合成,过量的NO具有神经毒性,导致神经元凋亡,促进AD发展,进而导致大鼠学习记忆能力的降低。
  
  大豆异黄酮明显降低AD大鼠海马组织的总NOS和iNOS活性以及NO的含量,从而改善AD大鼠学习记忆能力。
  
  机体存在两类抗氧化系统,一类是酶抗氧化系统,包括SOD,CAT,GSH-Px等;另一类是非酶抗氧化系统,包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒等。
  
  SOD是机体唯一能直接清除代谢过程中产生的自由基的酶。SOD把超氧化物转变为H2O2,再经CAT和GSH-Px转变为H2O。三甲散能够降低动脉阻断模型大鼠大脑梗死面积、梗死率和行为学评分,抑制血小板聚集,提高血浆SOD活性,强机体清除自由基的能力,减轻自由基对脑组织的损伤。
  
  Aβ能够刺激神经细胞产生大量自由基,明显升高丙二醛(MDA)含量,并降低SOD,CAT,GSH-Px的活性。地黄饮子可以通过调节SOD,CAT和GSH-Px这些抗氧化酶的活性起到间接的抗氧化作用,缓解H2O2的毒性,维持细胞功能,同时减轻脂质过氧化反应,提高降低的抗氧化酶活性。左归丸能明显提高AD大鼠脑组织CAT活性、抑制MAO活性,且能缓解尼氏体溶解?;鼓砸娲戏揭部梢栽銮坷夏甏笫笱逯蠸OD,CAT,GSH活性,减少MDA含量。罗喜荣等发现天参益智方能升高T-SOD活性,降低MDA含量,并可以抑制细胞凋亡。
  
  3 抑制细胞凋亡
  
  神经元丢失是AD的重要病理学特征,研究表明AD与其他一些神经系统退行性疾病是由于中枢神经发生了病理性的细胞凋亡。Bcl-2家族蛋白在调控神经细胞凋亡中发挥重要作用,家族成员包括促凋亡基因和抑制凋亡基因,抑制细胞凋亡的基因主要有bcl-2和Bcl-xL等,促凋亡基因主要有Bax等。Bcl-2基因是从滤泡性淋巴细胞中分离出来的一种癌基因,它作为细胞凋亡的一个潜在抑制因子调节细胞死亡,是哺乳动物重要的凋亡抑制基因。Bcl-2蛋白可抑制多种细胞凋亡,Bax是与Bcl-2功能相反的一个基因,可促进细胞凋亡,其与Bcl-2具有同源性。Bcl-xL是近来新发现的一个Bcl-2家族的成员,主要作用也是抑制细胞凋亡。电镜研究发现Bcl-xL阳性细胞的分布与Bcl-2相似,提示两种蛋白以相似的方式抑制细胞凋亡。
  
  陈民等用补元聪脑汤处理AD大鼠,发现补元聪脑汤能改善AD模型大鼠的学习记忆能力,增强其受损海马区神经元Bcl-2蛋白的表达,减少Bax蛋白的表达。
  
  李宝龙发现通天草提取物能抑制Aβ诱导的海马GFAP蛋白的表达,诱导抗凋亡蛋白bcl-2同时抑制促凋亡蛋白bax蛋白的表达,使bcl-2/bax的比值增加,说明通天草提取物可能通过诱导bcl-2蛋白同时抑制bax蛋白的表达,抑制海马神经细胞凋亡,抑制海马星形胶质细胞中GFAP蛋白的表达来增加神经突触的传递能力,从而发挥神经?;ぷ饔?。
  
  细胞色素C(Cyt-C)从线粒体的释放是细胞发生凋亡的一个重要环节,廉洁等以D-半乳糖腹腔注射和Aβ1-42侧脑室注射联合造成AD大鼠模型,并用复方地黄汤灌胃,发现与模型组相比,治疗组学习记忆能力显著改善,Cyt-C的含量和细胞凋亡情况均有降低,说明复方地黄汤可能是通过减少Cyt-C的释放来抑制细胞凋亡的。
  
  CDK2,CDK6,cyclinD,cyclinE等细胞周期相关蛋白与AD海马神经元损伤直接相关。安红梅等采用Aβ1-40造模,造模后Tau磷酸化增加,同时细胞周期调控蛋白CDK6表达增加,细胞凋亡调控基因Bax表达上调,细胞凋亡执行蛋白caspase3表达增加;地黄益智方(熟地黄、龟甲胶、丹参、石菖蒲等)治疗2周后可抑制Tau异常磷酸化,以及Bax,caspase3的表达,对异常表达的cyclinD1,cyclinE,p16及CDK6有一定改善作用,提示地黄益智方可改善Aβ1-40导致的异常细胞周期和细胞凋亡调控。
  
  4 调节核转录因子
  
  NF-κBNF-κB是经典核转录因子,其调控作用参与了AD病理演变过程的多个阶段。
  
  在炎症反应的发生及进展中,NF-κB发挥重要作用,且与小胶质细胞介导的Aβ毒性相关。
  
  体外研究结果表明,丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)信号通路也参与了Aβ刺激的小胶质细胞活化过程。Aβ刺激小胶质细胞可迅速活化MAPKs,上调IL-lβ蛋白水平和IL-1β,TNF-α,MCP-1(CCL2)的mRNA水平。据报道,在Aβ刺激的小胶质细胞中,MAPKs的异常表达以及NF-κB的活化与AD的形成有着直接的关系。因此,抑制MAPKs的表达以及NF-κB的活化可能会缓解神经炎症反应以及神经元变性损伤,益于AD的治疗。
  
  贾立云等发现,在原代胶质细胞和鼠源小胶质细胞BV2中,5μmol·L-1的小檗碱(Ber)可以显著抑制Aβ25-35上调的IL-6和MCP-1(CCL2)mRNA水平和蛋白水平表达,还可以显著抑制源BV2细胞中NF-κB的激活,这一作用可能是通过阻断PI3K/Akt和MAPK途径实现的。
  
  NF-κB在神经元和胶质细胞中作用不同,基于各项体内和体外实验研究结果,与神经元内Aβ沉积有关的NF-κB可能活化是一种细胞?;し从?。
  
  张大鹏运用细胞免疫组化的方法,激光共聚焦检测并分析NF-κB核内外分布情况,发现NF-κB的高表达对海马神经元是一种?;ぷ饔?,而Aβ可明显抑制NF-κB活性的表达;Rgl可能是通过激活海马神经元NF-κB活性,对抗Aβ的毒性作用从而发挥其细胞?;ぷ饔?。
  
  作为NF-κB二聚体之一的IκB可阻断TNF诱导损伤的海马神经细胞Bcl-2生成。由于NF-κB活化伴随IκB发生磷酸化,可见NF-κB活化抑制神经细胞凋亡可能通过Bcl-2生成这一环节。实验表明,较低浓度的人参皂苷Rg1可激活NF-κB,推测其增加了Bcl-2的生成,从而抑制细胞凋亡,对细胞起一定?;ぷ饔?。因此,药物激活神经元中的NF-κB可能成为AD治疗的一条有用途径。研究初步解释了以Rg1为代表的补益类中药单体防治AD的机制所在。
  
  iNOS被激活后,产生大量的NO从而损伤神经元。ROS等活性氧介质的产生可以诱导Aβ的毒性,激活NF-κB途径,加速了细胞的凋亡。刘旭发现通天草提取物够抑制AD大鼠海马区中NF-κBp65蛋白的表达,促进AD大鼠海马区中IκB-α蛋白的表达。
  
  5 调节MAPK信号转导通路
  
  丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是一类接受受体传递的信号并将其带入细胞核内的重要分子,在多种受体信号传递途径中具有关键性作用,参与基因表达调控、细胞增殖和死亡的调节。目前在哺乳动物细胞中已至少发现有3条MAPK信号通路:细胞外信号调节蛋白激酶(extracellularsignal-regulatedproteinkinase,ERK)通路,c-jun氨基末端激酶(c-junN-terminalkinase,JNK)通路和p38MAPK通路。
  
  黄德弘等研究加味当归芍药散对纤丝状Aβ42诱导脑内炎症因子及磷酸化MAPK信号分子表达的影响时发现,Aβ42沉积可诱导大脑海马炎症反应和炎症细胞因子IL-1β,IL-6及p-p38,p-JNK,p-MEK3/6的过表达,而加味当归芍药散拮抗AD的主要作用机制可能是抑制炎症因子及磷酸化MAPK信号分子的过表达,从而抑制AD模型脑内炎症。
  
  宋锦秋发现Aβ25-35可能通过nNOS途径激活JNK/p38MAPK来诱导Tau蛋白磷酸化,而人参皂昔Rg1/Rb1可以通过抑制JNK/p38MAPK途径减轻Aβ25-35诱导的胎鼠皮层神经元Tau蛋白过度磷酸化,从而减轻AD的神经元纤维缠结情况。
  
  6 抑制Tau蛋白磷酸化
  
  Aβ与Tau蛋白过度磷酸化有密切联系,可通过激活多种蛋白激酶使Tau蛋白出现过度磷酸化。
  
  神经原纤维缠结是AD的特征性病变,蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶失衡可导致骨架蛋白的异常过度磷酸化,而异常过度磷酸化的Tau蛋白是神经原纤维缠结的主要组成部分。Tau蛋白的磷酸化受多种激酶调节,其中糖原合成激酶3(glycogensynthasekinase3,GSK3)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在信号转导中起着非常重要的作用,又被称为Tau蛋白激酶-1,是一种重要的Tau蛋白磷酸化激酶。已有证据证实,在AD患者中GSK-3β系统性过表达,这与AD中老年斑及神经原纤维缠结的形成密切相关。
  
  体内和体外研究表明,GSK-3β活性的增强可以促进Aβ的产生以及聚集,近年来的研究还发现,通过抑制GSK-3β的活性可降低Tau蛋白的磷酸化水平,抑制其过度磷酸化,且AD模型动物的行为和认知功能也因此得到缓解。贾立云等发现人参皂苷Rb1可能通过细胞周期蛋白依赖激酶-5(Cyclin-dependentkinase-5,CDK5)和p38途径减轻Tau蛋白的磷酸化。人参皂苷Rb1,Re可减轻Aβ25-35诱导的细胞损伤,进一步研究发现人参皂苷Rbl,Re可抑制GSK-3β第216苏氨酸位点的磷酸化并抑制Tau蛋白第396丝氨酸位点磷酸化,推测这是人参皂苷发挥其神经元?;ぷ饔玫目赡芑浦?。另外,调心方提取液可抑制Tau蛋白与可调节Tau蛋白磷酸化的早老蛋白-1(presenilin-1)的结合。
  
  7 改善胆碱能系统功能
  
  AD以认知功能障碍为主要临床特征,其中与认知功能障碍密切相关的中枢神经系统改变是胆碱能系统的损伤,且胆碱能系统的损害程度与严重程度相关。学者们认为AD患者脑内胆碱能神经递质受累,且乙酰胆碱(Ach)的丧失与老年斑的数目及智能的损害有关。Ach是进行及维持高级神经系统功能的一种重要介质,为促进学习记忆的递质。
  
  活检和尸检均发现痴呆患者脑内胆碱乙?;赣胍阴5钪?AchE)的活性明显低下,显示了痴呆与胆碱能系统功能紊乱密切相关。AchE可加速Ach的水解,胆碱乙?;泼?ChAT)是催化Ach合成的限速酶。而胆碱能神经元缺失后Ach的减少,是导致学习记忆功能下降的直接病理基础。因此,人们试图通过抑制AchE活性和提高ChAT活性来增加中枢神经系统Ach的含量,从而改善患者的临床症状。
  
  周妍妍等以PC12细胞造模,发现在地黄饮子脑脊液可提高ChAT的表达。刘玲等采用大鼠前脑基底核注射Aβ25-35和鹅膏蕈氨酸混合液诱导复合AD动物模型,以涤痰汤组灌胃给药28d。结果表明涤痰汤可以提高大鼠海马和皮质区ACh,ChAT活性并降低AChE的活性。罗喜荣等发现天参益智方可提高大鼠海马和皮层内ChAT活性,降低AChE活性,从而增加Ach含量。
  
  可以看出,中医药治疗阿尔兹海默病是通过多靶点、多途径来发挥效果的,这也是其优势所在。值得注意的是,一个复方对AD的治疗同样是多靶点、多途径的:如地黄饮子可以提高细胞抗氧化作用并改善胆碱能系统功能;地黄益智方可以调节细胞凋亡并抑制Tau蛋白异常磷酸化;天参益智方也可以影响中枢神经地址并抑制细胞凋亡。因此到目前为止,甚至在将来很长一段时间内,复方药物有着不可替代的作用。
  
  另外,在看到中医药治疗AD的较好效果的同时,也要看到目前相关的动物实验和细胞实验并不是十分完善,怎样建立各种检测指标与中医理论的密切联系并使其让人信服,依旧是需要继续探索的问题。
    论文来源参考: 转载请注明来源。原文地址://www.fv80v.com.cn/html/zhlw/20190311/8145539.html   

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